ürün tanıtımı
| Florositozin Temel bilgiler |
| Genel Bakış Etki mekanizması ve direnç Farmakokinetik ve dozaj Toksisite ve yan etkiler Referanslar |
| Ürün adı: | Florositozin |
| Eş anlamlı: | 4-amino-5-floro-2(1h)-pirimidinon;4-Amino-5-floro-2(1H)-pirimidinon;{{10} }florositozin;5-florositozin;5-floro-sitozin;fluositozin;4-Amino-5-Floro-2(1H)-pirimidin, Flusitozin, {{19} }FC;5-Florositozin98% |
| Cas: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| - EINECS: | 217-968-7 |
| Ürün kategorileri: | Nükleotidler ve Nükleozidler; Araştırma ve Deneysel Kullanıma Yönelik Antifungaller; Biyokimya; Farmakoloji Araştırmaları için Kimyasal Reaktifler; Nükleobazlar ve analogları; Nükleosidler, Nükleotidler ve İlgili Reaktifler; Pirimidin serisi; Fenilasetik asit; keton; Nükleik asitler; Bazlar ve İlgili Reaktifler; Nükleotidler; Aminler ;Heterosikller;PİRİMİDİN;Piridinler, Pirimidinler, Pürinler ve Pteredinler;API;amin |keton| alkil Flor;GLUCOTROL;Antikanser;2022-85-7 |
| Mol Dosyası: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Florositozin Kimyasal Özellikleri |
| Erime noktası | 298-300 derece (dec.) (lit.) |
| yoğunluk | 1,3990 (tahmin) |
| buhar basıncı | 025 derecede Pa |
| saklama derecesi. | 2-8 derece |
| çözünürlük | Suda az çözünür, etanolde az çözünür (%96) |
| biçim | Kristal pudra |
| PKA (İngilizce) | 3.26(25 derecede) |
| renk | Beyazdan neredeyse beyaza |
| Su çözünürlüğü | 1,5g/100mL (25°C) |
| Hassas | Işığa Duyarlı |
| Merck | 14,4125 |
| BRN (Türkçe) | 127285 |
| BCS Sınıfı | 1 |
| İstikrar: | Işığa Duyarlı |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| GünlükP | 22,1 derecede ve pH6,4-6,9'da -1,36 |
| Ayrışma sabiti | 2.74-10.71, 21.4 derecede |
| CAS Veri Tabanı Referansı | 2022-85-7(CAS Veri Tabanı Referansı) |
| Güvenlik Bilgisi |
| Tehlike Kodları | Xn,T,Xi |
| Risk Bildirimleri | 40-36/37/38-63 |
| Güvenlik Bildirimleri | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Almanya | 2 |
| RTEC'ler | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Tehlike Notu | Zehirli/Işığa Duyarlı |
| Tehlike Sınıfı | TAHRİŞ EDİCİ, IŞIĞA HASSAS |
| GTİP Kodu | 29335990 |
| Tehlikeli Madde Verileri | 2022-85-7(Tehlikeli Madde Verileri) |
| Toksisite | LD50 in mice (mg/kg): >2000 sözlü ve sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| MSDS Bilgileri |
| Sağlayıcı | Dil |
|---|---|
| 2-Hidroksi-4-amino-5-floropirimidin | İngilizce |
| Sigma Aldrich | İngilizce |
| AKROS | İngilizce |
| ALFA GENELGESİ | İngilizce |
| Florositozin Kullanımı ve Sentezi |
| Genel Bakış | Florlu bir pirimidin, 5-flusitozin (florositozin; 5-FC, Şekil 1), başlangıçta potansiyel bir kanser karşıtı ajan olarak geliştirildi, ancak kanser kemoterapisi alanında yeterince etkili değildi.[1]. Daha sonra 5-FC'nin farelerde deneysel kandidiyaz ve kriptokokkozda aktif olduğu kanıtlandı[2]ve insan enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanıldı[3]. 5-FC, Candida ve Cryptococcus'a karşı etkinliğinin yanı sıra, kromoblastomikoza neden olan mantarlara karşı da önleyici bir etkinliğe sahiptir.[4]; ancak filamentli mantarların neden olduğu enfeksiyonlara karşı etkisizdir. 5-FC, birçok mantar türünde yüksek düzeyde birincil direnç prevalansına sahiptir. Bu birincil direnç nedeniyle, 5-FC esas olarak diğer antifungallerle (öncelikle amfoterisin B, AmB) kombinasyon halinde kullanılır ve son zamanlarda flukonazol (FLU), ketokonazol (KTZ), itrakonazol (ITRA), vorikonazol (VORI) ve ekinokandinler (örneğin, mikafungin, MICA ve kaspofungin, CAS). Tek bir ajan olarak nadiren kullanılır. Flusitozin (5-FC), ilk kez 1957'de sentezlenen sentetik bir antimikotik bileşiktir. Kendine özgü bir antifungal kapasitesi yoktur, ancak duyarlı mantar hücreleri tarafından alındıktan sonra 5-floroürasile ( 5-FU), ayrıca mantar RNA ve DNA sentezini inhibe eden metabolitlere dönüştürülür. Sık sık direnç gelişmesi nedeniyle 5-FC ile monoterapi sınırlıdır. 5-FC, amfoterisin B ile kombinasyon halinde kriptokokkoz, kandidoz, kromoblastomikoz ve aspergilloz gibi ciddi sistemik mikozları tedavi etmek için kullanılabilir.  Şekil 1 Florositozinin kimyasal yapısı |
| Eylem ve direnç mekanizması | 5-FC en çok Candida, Torulopsis ve Cryptococcus spp. dahil mayalara karşı ve kromomikoza neden olan dematiasöz mantarlara (Phialophora ve Cladosporium spp.) ve Aspergillus spp.'ye karşı etkilidir.[5]Bu mantar türleri için {{0}}FC'nin MİK'leri 0,1 ila 0,25 mg/L arasında değişir. Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii ve Blastomyces dermatitidis'te MİK'ler 100 ila 1000 mg/L arasında değişir.14 5-FC aynı zamanda aşağıdakiler dahil bazı protozoalara karşı da aktiftir: Acanthamoeba culbertsoni hem in vitro hem de in vivo ve Leishmania spp. hastalarda.[5] 5-FC'nin antimikotik aktivitesi, duyarlı mantar hücrelerinde sitozin deaminaz enzimi tarafından hızlı bir şekilde 5-florourasile (5-FU) dönüştürülmesinden kaynaklanır. 5-Fluorourasil'in antifungal aktivitesini uyguladığı iki mekanizma vardır. İlk mekanizma, 5-florourasil'in 5-floroüridin monofosfat (FUMP) ve 5-floroüridin difosfat (FUDP) yoluyla 5-floroüridin trifosfata (FUTP) dönüştürülmesini içerir.[6]. FUTP ayrıca üridilik asit yerine mantar RNA'sına dahil edilir; bu, tRNA'nın aminoasilasyonunu değiştirir, amino asit havuzunu bozar ve protein sentezini engeller[6]. İkinci mekanizma, 5-FU'nun üridin monofosfat pirofosforilaz tarafından 5-florodeoksiüridin monofosfata (FdUMP) dönüştürülmesidir.[6]. FdUMP, DNA sentezi ve nükleer bölünmede rol oynayan anahtar bir enzim olan timidilat sentazın güçlü bir inhibitörüdür.[7]. Böylece 5-FC, mantar hücresindeki pirimidin metabolizmasına ve protein sentezine müdahale ederek etki gösterir. Bu aktivite hücre lizisi ve ölümüyle sonuçlanır. 5-FC kullanımıyla direnç oluşması geniş çapta açıklanmıştır ve 5-FC'nin tek bir ajan olarak kullanılmasını engellemektedir[8, 10]Direncin iki temel mekanizması ayırt edilebilir: (i) belirli mutasyonlar, 5-FC'nin hücresel taşınması ve alımı veya metabolizması için gerekli enzimlerde (yani sitozin permeaz, üridin monofosfat pirofosforilaz veya sitozin deaminaz) bir eksiklikle sonuçlanabilir );[9,11](ii) direnç, 5-FC'nin florlu antimetabolitleri ile rekabet eden ve dolayısıyla antimikotik aktivitesini azaltan pirimidinlerin artan sentezinden kaynaklanabilir.[9]Kusurlu üridin monofosfat pirofosforilazın, mantar hücrelerinde edinilmiş 5-FC direncinin en sık görülen türü olduğu gösterilmiştir.[12]Normark ve Schönebeck, 5-FC'ye dirençli suşların iki farklı fenotipinin tanınabileceğini bildirmiştir:[10]direnç fenotipi sınıf 1 suşları, yüksek konsantrasyonlarda 5-FC'den etkilenmez (bunlar tamamen (doğal olarak) dirençli suşlardır), sınıf 2'ye ait olanlar ise düşük konsantrasyonlarda 5-FC'ye duyarlıdır ancak, 5-FC'ye uzun süre maruz kaldıktan sonra (yüksek konsantrasyonlarda bile) direnç gelişir (bunların kısmen dirençli olduğu veya direnç kazandığı söylenir). Sonuncu suşlarda direnç gelişimi muhtemelen duyarlı olmayan mutantların seçilmesinden kaynaklanır ve bu da ikincil dirençli popülasyona yol açar.[9] 5-FC'ye direnç görülme sıklığı türler arasında değişiklik gösterir.20 C. albicans, türlenmemiş kandida ve Torulopsis glabrata'nın tedavi öncesi izolatları arasında %7-8'e kadar doğal dirençli suşlar bulunur. C. neoformans'ta direnç görülme sıklığı daha düşüktür (%1-2), ancak Candida spp. C. albicans dışında Candida tropikalis ve Candida krusei gibi genel olarak daha az hassas türlerin yaygınlığı nedeniyle bu oran %22'dir.[13]. Birincil 5-FC direncinin kesin görülme sıklığı açık değildir. Farklı araştırmacılar Candida türleri için %8 ile %44 arasında değişen oranlar bildirmektedir.[14]. Bu geniş aralığa katkıda bulunan olası faktörler arasında kullanılan duyarlılık yöntemleri, antifungal ajanların kullanımını içeren yerel faktörler ve çeşitli Candida türlerinin görülme sıklığındaki farklılıklar yer almaktadır.[14]. |
| Farmakokinetik ve dozaj | 5-FC çok hızlı ve neredeyse tamamen emilir: Oral uygulamadan sonra %76-89'u biyolojik olarak kullanılabilir.[16]Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda serum ve diğer vücut sıvılarında 1-2 saat içinde pik konsantrasyonlara ulaşılır.[15, 16]. 5-FC küçük olduğundan, suda çözünürlüğü yüksek olduğundan ve serum proteinlerine büyük ölçüde bağlanmadığından beyin omurilik, vitreus ve periton sıvıları dahil olmak üzere vücudun çoğu bölgesine ve iltihaplı eklemlere iyi bir şekilde nüfuz eder[15-17]. 5-FC esas olarak böbrekler tarafından elimine edilir ve ilacın plazma klirensi kreatinin klirensi ile yakından ilişkilidir[15, 17]. 5-FC karaciğerde yalnızca minimum düzeyde metabolize edilir. Böbrek eliminasyonu glomerüler filtrasyon yoluyla yapılır; tübüler rezorpsiyon veya sekresyon gerçekleşmez. 5-FC'nin yarı ömrü, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda yaklaşık 3-4 saattir, ancak ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda 85 saate kadar uzatılabilir.[12, 16, 18]Böbrek yetmezliği, emilimi yavaşlattığı, serum yarı ömrünü uzattığı ve klerensi azalttığı için 5-FC farmakokinetiğini değiştirir[15]. 5-FC'nin görünür dağılım hacmi toplam vücut suyununkine yaklaşır ve böbrek yetmezliği nedeniyle değişmez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozajın ayarlanması gerekir. Çeşitli önerilerde bulunuldu[15-18]. Daneshmend & Warnock, böbrek yetmezliği olan hastalara 5-FC'nin uygulanması için aşağıdaki yönergeleri önermiştir.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 mL/dak, her 6 saatte bir 37,5 mg/kg'lık standart doz kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi 20 ila 40 mL/dak arasındaysa önerilen doz her 12 saatte bir 37,5 mg/kg'dır. Kreatinin klerensi yüksek olan hastalarda<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toksisite ve yan etkiler | 5-FC'nin mide bulantısı, kusma ve ishal gibi nispeten küçük bazı yan etkileri olduğu biliniyor; ayrıca hepatotoksisite ve kemik iliği depresyonu gibi daha ciddi yan etkileri de var. 5-FC tedavisiyle ilişkili en yaygın ve en az zararlı yan etkiler olan gastrointestinal yan etkiler arasında mide bulantısı, ishal ve ara sıra kusma ve yaygın karın ağrısı yer alır. 5-FC ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %6'sında görülürler[18]. Bu yan etkiler genellikle şiddetli olmasa da; iki ülseratif kolit ve bağırsak delinmesi vakası rapor edilmiştir[19]. 5-FC tedavisi sırasında hepatotoksisite meydana gelebilir. Çoğu durumda transaminazların ve alkalin fosfatazın serum konsantrasyonlarında artışları içerir.[20]. Hepatotoksisite görülme sıklığı 0 ile %25 arasındadır[20]. 5-FC tedavisiyle ilişkili en ciddi toksisite kemik iliği depresyonudur. Ciddi veya yaşamı tehdit eden lökositopeni, trombositopeni ve/veya pansitopeni ile ilgili çeşitli raporlar mevcuttur.[21-23]. 5-FC'nin toksisite mekanizması hala tam olarak anlaşılamamıştır. Tüm raporlar bu teoriyi desteklemese de, 5-FC'nin neden olduğu bazı yan etkilerin (örneğin, hepatotoksisite ve kemik iliği depresyonu) doza bağımlı olması muhtemeldir. Ayrıca, 5-FC'nin belirli metabolitlere, özellikle de 5-FU'ya dönüştürülmesinin, 5-FC ile ilişkili toksisitenin gelişim mekanizmalarından biri olabileceği öne sürülmüştür. |
| Referanslar |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P ve diğerleri. Florlu pirimidinler, yeni bir tümör önleyici bileşik sınıfı. Doğa 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Breastworth E, Bennett M. 5-florositozinin kemoterapötik aktivitesi. Antimicrob Agents Chemother 1963; 161:566–568 Püskül D, Madoff MA. Candida sepsisi ve Cryptococcus menenjitinin 5-florositozin ile tedavisi. Yeni bir antifungal ajan. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Sistemik antifungal ajanların klinik kullanımı. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flusitozin. Antifungal Kemoterapide, (Speller, DCE, Ed.), s. 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. 5-florositozinin etki mekanizmaları. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. 5-florositozinin etki şekli. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. ve Scholer, HJ (1975). 5-florositozinin etki şekli ve direnç mekanizmaları. Kemoterapi 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Etki şekli ve ilaç direncine ilişkin özel referanslarla birlikte florositozin mevcut durumu. Mikrobiyoloji ve İmmünolojiye Katkılar 4, 158–67. Normark, S. ve Schönebeck, J. (1973). Candida albicans ve Torulopsis glabrata'da 5-florositozin direncine ilişkin in vitro çalışmalar. Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi 2, 114–21. Fasoli, M. ve Kerridge, D. (1988). İki Candida türünde floropirimidin dirençli mutantların izolasyonu ve karakterizasyonu. New York Bilimler Akademisi Yıllıkları 544, 260–3. Francis, P. ve Walsh, TJ (1992). Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda flusitozinin gelişen rolü: güvenlik, farmakokinetik ve antifungal tedaviye yeni bakış açıları. Klinik Bulaşıcı Hastalıklar 15, 1003–18. Medoff, G. ve Kobayashi, GS (1980). Sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde stratejiler. New England Tıp Dergisi 302, 145–55. Armstrong, D. ve Schmitt, HJ (1990). Daha eski ilaçlar. Mantar Hastalıkları İçin Kemoterapide, (Ryley, JF, Ed.), s. 439–54. Springer-Verlag, Berlin. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Sistemik antifungal ilaçların klinik farmakokinetiği. Klinik Farmakokinetik 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD ve Kelly, MR (1978). Normal ve bozulmuş böbrek fonksiyonu olan kişilerde flusitozin kinetiği. Klinik Farmakoloji ve Terapötikler 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flusitozin ve amfoterisin B: hemodiyalizin plazma konsantrasyonu ve klirensi üzerindeki etkileri. İnsan üzerinde çalışmalar. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Böbrek fonksiyonu normal ve bozulmuş bireylerde oral antimikotik ajan 5-florositozin üzerine farmakokinetik çalışmalar. Kemoterapi 18, 321–36. Benson, JM ve Nahata, MC (1988). Sistemik antifungal ajanların klinik kullanımı. Klinik Eczacılık 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flusitozin. Dahiliye Yıllıkları 86, 319–21. Kauffman, CA ve Çerçeve, PT (1977). 5-Florositozin tedavisiyle ilişkili kemik iliği toksisitesi. Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL ve diğerleri. (1970). Timik displazi, IgA eksikliği ve plazma antilenfosit etkileri ile ilişkili şiddetli kandidiyaz. Pediatri 45, 926–36. Meyer, R. ve Axelrod, JL (1974). Flusitosinden kaynaklanan ölümcül aplastik anemi. Amerikan Tabipler Birliği Dergisi 228, 1573. |
| Tanım | 5-Florlu bir pirimidin analoğu olan florositozin (5-FC), sitozin deaminaz tarafından 5-florourasile dönüştürülen sentetik bir antimikotik ön ilaçtır. 5-Yaygın olarak kullanılan bir sitotoksik ilaç olan florourasil, ayrıca florlanmış ribo- ve deoksiribonükleotidlere metabolize edilir ve bunun sonucunda DNA ve protein sentezinin inhibisyonu sağlanır; bu da, DNA'nın inhibisyonu da dahil olmak üzere birçok etkiye sahiptir.Adaytürler veC. neoformanlarenfeksiyonlar ve kanser hücrelerine karşı sitotoksisite. Sitozin deaminaz ön ilaç aktive edici gen taşıyan bir retroviral replikasyon vektörü ile kombinasyon halinde, 5-FC'nin CT26 ve Tu-2449 tümör hücrelerini seçici olarak ortadan kaldırdığı gösterilmiştir.laboratuvar ortamında(IC50s=4.2 ve 1.5 μM, sırasıyla) ve iki farklı genetik fare glioma modelinde sağkalımı önemli ölçüde iyileştirmek ve tümör boyutunu azaltmak (500 mg/kg'lık bir dozda) için. |
| Kimyasal özellikler | Beyaz Kristal Katı |
| Yaratıcı | Ancobon, Roche, ABD, 1972 |
| Kullanım Alanları | 5-FC toksik bir mantar önleyici/antimikrobiyal maddedir |
| Kullanım Alanları | 5-Florositozin, antidiyabetik, antifungal ve antimikrobiyal bir madde olarak görev yapar. Duyarlı Candida veya Cryptococcus neoformans suşları ve kromomikoz nedeniyle ortaya çıkan ciddi enfeksiyonların tedavisinde faydalıdır. Ayrıca TMP biyosentezi ile ilgili çalışmalarda kullanılmaktadır. |
| Tanım | ChEBI: Flusitozin, 5. pozisyonda bir flor ile ikame edilen sitozin olan bir organoflor bileşiğidir. Mantar önleyici 5-florourasil için bir ön ilaçtır ve sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Ön ilaç olarak rolü vardır. Bir organoflor bileşiği, bir pirimidon, bir aminopirimidin, bir nükleozid analoğu ve bir pirimidin antifungal ilaçtır. Fonksiyonel olarak sitozin ile ilişkilidir. |
| Belirteçler | Flusitozin (Ancobon), yapısal olarak fluorourasil (FU) ve floxuridin ile ilişkili olan sentetik, florlu bir pirimidindir. Fungistatik ve fungisidal olabilir. Candida ve Cryptococcus'un neden olduğu sistemik enfeksiyonların tedavisinde daha sık kullanılmasına rağmen dermatolojik endikasyonlar arasında kromomikoz, sporotrikoz, Cladosporium ve Sporothrix türlerine bağlı enfeksiyonlar da bulunabilir. Aspergillus türlerine karşı genellikle etkisizdir. |
| Üretim süreci | 5-Fluorourasil'in hazırlanışı "Fluorourasil" başlığı altında verilmektedir. ABD Patenti 3,040,026'da açıklandığı gibi, 5-florourasil daha sonra flusitozini vermek üzere aşağıdaki adımlara tabi tutulur. Adım 1: 2,4-Dikloro-5-Floropirimidin - 104 gram (0,8 mol) 5-florourasil, 1,472 gram (9,6 mol) fosfor oksiklorür karışımı ve 166 gram (1.37 mol) dimetilanilin geri akış altında 2 saat karıştırıldı. Oda sıcaklığına kadar soğutulduktan sonra fosfor oksiklorür, 18 ila 22 mm ve 22 ila 37 derece arasında damıtma yoluyla çıkarıldı. Tortu daha sonra kuvvetlice karıştırılan 500 ml eter ve 500 gram buz karışımına döküldü. Eter katmanının ayrılmasından sonra sulu katmanın özü, 500 ml, ardından 200 ml eter ile çıkarıldı. Birleştirilen eter fraksiyonları, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve eter, 10 ila 22 derece arasında vakumlu damıtma yoluyla çıkarıldı. 37 derece ila 38 derece arasında eriyen sarı bir katı olan kalıntı, %90 verime karşılık gelen 120 gram ağırlığındaydı. Bu malzemenin 115 gramının 74 derece ila 80 derecede (16 mm) vakumla damıtılması, %84.5'lik bir verime karşılık gelen 38 derece ila 39 derecede eriyen 108 gram beyaz katı verdi. Adım 2: 2-Kloro-4-Amino-5-Floropirimidin - 10.0 gramlık (0.{{27}) bir çözeltiye 100 ml etanol içindeki 6 mol) 2,4-dikloro-5-floropirimidin, 25 ml konsantre sulu amonyak yavaş yavaş ilave edildi. Hafifçe yanardöner bir çözüm ortaya çıktı. Sıcaklık yavaş yavaş 35 dereceye yükseldi. Çözelti daha sonra buz içerisinde 18 dereceye kadar soğutuldu ve daha sonra 30 derecenin altında kaldı. Üç saat sonra bir Volhard titrasyonu, 0,0545 mol klorun iyonik formda mevcut olduğunu gösterdi. Gece boyunca buzdolabında saklama, amonyum klorürün bir miktar kristalleşmesiyle sonuçlandı. Reaksiyon karışımının 40 derecede buharlaştırılmasından kaynaklanan beyaz bir çamur, 75 ml su ile bulamaç haline getirildi, süzüldü ve klorürden arındırılarak yıkandı. Vakumda kurutulduktan sonra ürün 196.5 dereceden 197.5 dereceye kadar eridi ve 6.44 gram ürün elde edildi. Ana likörlerin buharlaştırılmasıyla 0,38 gramlık ikinci ürün elde edildi ve toplam verim 6,82 grama (%79,3) çıkarıldı. Adım 3: 5-Florositozin - 34.0 gram (0.231 mol) 2-kloro-4- amino-5-floropirimidin içeren bir bulamaç 231 ml konsantre hidroklorik asit içindeki su banyosunda 93 dereceden 95 dereceye kadar 125 dakika ısıtıldı. Reaksiyon, 245, 285 ve 300 mμ'deki absorpsiyonu kılavuz olarak kullanan ultraviyole spektrofotometri aracılığıyla takip edildi. 300 mμ'deki emilim 120 dakika sonra maksimuma yükseldi ve ardından hafifçe düştü. Berrak çözelti bir buz banyosunda 25 dereceye kadar soğutuldu, daha sonra 40 derecede vakum altında kuruyana kadar buharlaştırıldı. Üç kez suyla bulamaç haline getirildikten ve yeniden buharlaştırıldıktan sonra tortu, 100 mililitre su içerisinde çözündürüldü. Buz içinde soğutulan bu çözeltiye 29 ml konsantre amonyak damla damla ilave edildi. Ortaya çıkan çökelti süzüldü, suyla, ardından alkol ve eterle yıkanarak klorürden arındırıldı. Vakum altında 65 derecede kurutulduktan sonra ürünün ağırlığı 22,3 gram oldu. Ana likörün buharlaştırılmasıyla ilave 6.35 gram daha elde edildi, böylece toplam 28.65 gram (%96.0) elde edildi. |
| Marka adı | Ancobon (Valeant). |
| Terapötik Fonksiyon | Mantar önleyici |
| Antimikrobiyal etkinlik | Aktivite spektrumu Candida spp., Cryptococcus spp. ile sınırlıdır. ve kromoblastomikoza neden olan bazı mantarlar. |
| Kazanılmış direnç | Candida türlerinin yaklaşık 2-3'ü. izolatlar (bazı merkezlerde daha fazla) tedaviye başlamadan önce dirençlidir, tedavi sırasında da direnç gelişebilir. Direncin en yaygın nedeninin üridin monofosfat pirofosforilaz enziminin kaybı olduğu görülmektedir. |
| Farmasötik Uygulamalar | İntravenöz infüzyon veya oral uygulama için mevcut olan sentetik bir florlanmış pirimidin. |
| Biyokimya/fizol Eylemleri | Mantar önleyici aktiviteye sahip nükleosid analoğu. 5-FC, sitozin deaminaz tarafından 5-florourasil ürününe deaminasyona uğratılır, bu da RNA'nın yanlış kodlanmasına neden olur. 5-Florositozin, DNA ve RNA sentezini inhibe eder ve ribozomal protein sentezine müdahale eder. |
| Hareket mekanizması | Flusitozin (5-flusitozin, 5-FC; Ancoban), başlangıçta bir antineoplastik ajan olarak olası kullanım için sentezlenmiş, sitozinin florlu bir pirimidin analoğudur. Yalnızca duyarlı Candida ve Cryptococcus spp türlerinin neden olduğu ciddi sistemik enfeksiyonların tedavisinde endikedir. 5-Florositozinin (5-FC) etki mekanizması ayrıntılı olarak incelenmiştir. İlaç, Mantar hücresi normalde pirimidinleri taşıyan ATPazlar üzerinde aktif taşıma yoluyla taşınır. Hücrenin içine girdikten sonra, 5-florositozin, sitozin deaminaz tarafından katalize edilen bir reaksiyonla deamine edilerek 5-florourasil(5-FU) elde edilir. 5-Florourasil, ilacın aktif metabolitidir.5-Florourasil, hem ribonükleotid hem de deoksiribonükleotid sentezi yollarına girer. Flororibonükleotidtrifosfatlar RNA'ya dahil edilerek hatalı RNA sentezine neden olur. Bu yol hücre ölümüne neden olur. Deoksiribonükleotid serisinde, 5-florodeoksiüridinmonofosfat (F-dUMP), timidilat sentezini besleyen tek karbonlu havuz substratını kesintiye uğratarak 5,10-metilentetrahidrofolikasite bağlanır. Dolayısıyla DNA sentezi bloke olur. |
| Farmakoloji | 5-FC, %90'ın üzerinde biyoyararlanımla ağız yoluyla iyi bir şekilde emilir. Serum yarı ömrü 3 ila 5 saattir ve serum seviyeleri, tek dozdan 4 ila 6 saat sonra zirveye ulaşır. İlaç vücut sıvılarında yaygın olarak dağılır ve beyin omurilik sıvısı seviyeleri serum seviyelerinin %60 ila 80'i kadardır. İlaç ayrıca iyi nüfuz eder. idrar, sulu mizah ve bronşiyal sekresyonlara karışır. Minimum serum protein bağlanması, her dozun %90'ından fazlasının idrarla atılmasına izin verir; Böbrek yetmezliği durumunda önemli doz azaltımları gereklidir. 5-FC hem hemodiyaliz hem de periton diyalizi ile giderilebilir. 5-FC'nin toksik metabolitlere dönüşümü, memeli hücrelerinde sınırlı ölçüde meydana gelebilir ve bu da 5-FC toksisitesini açıklar. |
| Farmakokinetik | Oral emilim: Tam Cmaksimum25 mg/kg 6-saatlik oral: 1-2 saat sonra 70–80 mg/L Plazma yarı ömrü: 3–6 saat Dağıtım hacmi: 0,7–1 L/kg Plazma proteinlerine bağlanma c. %12 Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişilerde emilim daha yavaştır ancak doruk konsantrasyonları daha yüksektir. BOS'taki seviyeler, eşzamanlı serum konsantrasyonunun yaklaşık %75'idir. Flusitozin dozunun %90'ından fazlası idrarla değişmeden atılır. Serum yarılanma ömrü böbrek yetmezliğinde çok daha uzun olduğundan dozaj rejiminin değiştirilmesini gerektirir: kreatinin klerensi 40 mL/dakikanın altında olan hastalar için dozaj aralığı iki katına çıkarılarak 12 saate çıkarılmalıdır; Şiddetli böbrek yetmezliğinde, sık serum ilaç konsantrasyonu ölçümlerine bağlı olarak dozaj aralığı günde bir defaya veya daha azına kadar artırılmalıdır. |
| Klinik Kullanım | Flusitozin, C. albicans, diğer Candida türleri, C. neoformans ve kromomikozdan sorumlu mantar organizmalarına karşı önemli antifungal aktiviteye sahiptir. Bu mantar enfeksiyonları için tercih edilen ilaç olarak kabul edilmeyen 5-FC, sistemik kandidiyaz ve kriptokokal menenjit için kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak ve kromomikoz için alternatif bir ilaç olarak hâlâ yararlı olmaya devam etmektedir. Monoterapi olarak kullanıldığında direnç ve klinik başarısızlık yaygındır. İlaç direncinin potansiyel mekanizmaları arasında mantar hücre zarı geçirgenliğinin azalması ve mantar sitozin deaminaz seviyelerinin azalması yer alır. Kriptokokal menenjit ve septik artrit ve menenjit gibi derin yerleşimli Candida enfeksiyonlarının tedavisinde amfoterisin B ve flusitozin ile kombinasyon tedavisi, amfoterisin B dozunun azaltılmasına izin verir ve 5-FC direncinin ortaya çıkmasını önler. Daha yüksek amfoterisin B dozları kullanıldığında, 5-FC ile kombinasyon tedavisi, doku penetrasyonunun sorunlu olmaya devam ettiği Candida endoftalmisinin tedavisi dışında hiçbir ek klinik fayda sağlamaz. |
| Klinik Kullanım | Kandidoz (amfoterisin B veya flukonazol ile kombinasyon halinde) Kriptokokoz (amfoterisin B veya flukonazol ile kombinasyon halinde) Flusitozin konsantrasyonlarının izlenmesi tüm hastalarda arzu edilir ve böbrek yetmezliği olanlarda zorunludur. |
| Yan etkiler | Bulantı, kusma, karın ağrısı ve ishal sık görülür. Ciddi yan etkiler miyelosüpresyon ve hepatik toksisiteyi içerir; serum konsantrasyonları 100 mg/L'yi aştığında daha sık ortaya çıkarlar. Amfoterisin B'nin nefrotoksik etkileri, flusitozinin kan konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir ve bu bileşikler birlikte uygulandığında ikinci ilacın seviyeleri izlenmelidir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalara 5-FC tek başına reçete edildiğinde deri döküntüsü, epigastrik rahatsızlık, ishal ve karaciğer enzimlerinde yükselmeler meydana gelebilir. |
| Sentez | Flusitozin, 5-florositozin (35.4.4), fluorourasilden (30.1.3.3) sentezlenir. Florourasil, dimetilanilin içinde fosfor oksiklorür ile reaksiyona sokularak 2,4-dikloro-5-floropirimidin (35.4.2) elde edilir; bu, pirimidin halkasının dördüncü pozisyonunda klor ile ikame edilmiş bir ürün yapmak üzere amonyakla reaksiyona sokulur. —4-amino- 2-kloro-5-floropirimidin (35.4.3). Bu bileşiğin klorovinil fragmanının bir hidroklorik asit çözeltisi içinde hidrolizi, istenen flusitozini verir. Alternatif bir sentez yolu, bir şekilde benzer bir şema kullanılarak, bir fluorourasil öncüsünden -5-fluoro-2-metiltiyoürasil (30.1.3.2)) flusitozin yapmayı içerir. 5-floro-2-metiltiyoürasil'in (30.1.3.2) fosfor pentaklorür ile işlenmesi, 4-kloro-5-floro-2-metiltiyopirimidin (35.4.5) verir; bu, reaksiyona girdiğinde amonyum ile 4-amino-5-floro-2-metiltiyopirimidin'e (35.4.6) dönüştürülür. Metiltiyovinil fragmanının konsantre hidrobromik asit kullanılarak hidrolizi, istenen flusitozini verir.  |
| İlaç etkileşimleri | Diğer ilaçlarla potansiyel olarak tehlikeli etkileşimler Sitarabin: flusitozin konsantrasyonu muhtemelen azalmıştır. |
| Metabolizma | Flusitozinin kendisi sitotoksik değildir ancak mantarlar tarafından alınan ve mantar sitidin deaminazı tarafından 5-florourasil (5-FU)'ya metabolize edilen bir ön ilaçtır. Daha sonra, 5-FU, bir timidilat sentaz inhibitörü olarak hem protein hem de RNA biyosentezine müdahale eden 5-florodeoksiüridin'e dönüştürülür. 5-Florourasil sitotoksiktir ve kanser kemoterapisinde kullanılır. İnsan hücreleri sitozin deaminaz içermez ve bu nedenle flusitosini 5-FU'ya dönüştürmez. Ancak bazı bağırsak florası ilacı 5-FU'ya dönüştürür, dolayısıyla insan toksisitesi bu metabolizmadan kaynaklanır. |
| Florositozin Hazırlama Ürünleri ve Hammaddeleri |
| İşlenmemiş içerikler | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosfor oksiklorür |
| Hazırlık Ürünleri | 2',3'-Di-O-asetil-5'-deoksi-5-fuluro-D-sitidin |
Popüler Etiketler: florositozin, Çin florositozin üreticileri, tedarikçileri, fabrika
Bir çift: Difenil Sülfon
Sonraki: Metansülfonik Anhidrit
Bunları da sevebilirsiniz
Soruşturma göndermek
